A descoberta da metilação do DNA orientada por sequências oferece um novo caminho para a engenharia epigenética

Todas as células de um organismo têm exatamente a mesma sequência genética. O que difere entre os tipos de células é a sua epigenética– etiquetas químicas meticulosamente colocadas que influenciam quais genes são expressos em cada célula. Erros ou falhas na regulação epigenética podem levar a graves defeitos de desenvolvimento em plantas e animais. Isto cria uma questão intrigante: se as alterações epigenéticas regulam a nossa genética, o que as regula?

Cientistas do Instituto Salk usaram agora células vegetais para descobrir que um tipo de etiqueta epigenética, chamada metilação do DNA, pode ser regulada por mecanismos genéticos. Este novo modo de direcionamento da metilação do DNA vegetal usa sequências específicas de DNA para informar à maquinaria de metilação onde se acoplar. Antes deste estudo, os cientistas só tinham compreendido como a metilação do ADN era regulada por outras características epigenéticas, por isso a descoberta de que genético características também podem orientar os padrões de metilação do DNA é uma grande mudança de paradigma.

Estas descobertas poderão informar futuras estratégias de engenharia epigenética destinadas a gerar padrões de metilação previstos para reparar ou melhorar a função celular, com muitas aplicações potenciais na medicina e na agricultura.

Em plantas e animais, padrões incorretos de metilação do DNA podem causar defeitos de desenvolvimento e, em mamíferos, podem levar a inúmeras doenças, incluindo o câncer. Isto torna muito importante para nós compreender como a metilação do DNA é direcionada para os locais corretos nos tecidos e estágios de desenvolvimento corretos. Nosso trabalho responde a uma questão de longa data sobre como novos padrões de metilação são gerados durante o desenvolvimento das plantas, que é o primeiro passo para pensar sobre a engenharia de padrões de metilação do DNA para melhorar a aptidão celular”.

Julie Law, PhD, autora sênior, bioquímica e professora associada da Salk

O estudo foi publicado em Biologia Celular da Natureza em 21 de novembro de 2025, e foi financiado por bolsas federais de pesquisa dos Institutos Nacionais de Saúde e por filantropia privada.

O que é epigenética?

As instruções celulares são escritas em uma linguagem de quatro letras – A, T, C e G – que se unem para formar longos filamentos de DNA. Esses longos e indisciplinados trechos de DNA são então enrolados em torno de proteínas chamadas histonas e empacotados em condensação da cromatina e organização dos filamentos para fácil armazenamento e acesso. O epigenoma é uma camada de tags e modificações feitas no topo de tudo isso. Essas mudanças determinam quais genes são ou não expressos sem alterar o próprio código base, permitindo flexibilidade na identidade e no comportamento celular.

Uma marca epigenética proeminente é a metilação do DNA, na qual um grupo metil é colado em letras “C” específicas dentro do código do DNA. Essas etiquetas de metilação do DNA sinalizam para que o DNA subjacente seja “desligado” – um processo chamado “silenciamento”. Este processo é importante não só para regular a expressão genética, mas também para silenciar a expressão de elementos genéticos especiais, chamados transposons. Se expressos, os transposons podem se mover dentro do genoma, resultando na instabilidade do genoma e na redução da aptidão do organismo.

Compreender como, quando e por que padrões específicos de metilação do DNA são gerados em cada tipo de célula é crucial para explicar o desenvolvimento biológico e tratar doenças que envolvem disfunção epigenética.

“Aprendemos muito sobre como uma etiqueta epigenética pode ser mantida depois de estabelecida”, explica Law. “Mas a diversidade celular não provém de padrões sustentados; vem de novo padrões, e ainda não sabemos muito sobre o que cria um novo padrão epigenético. Este trabalho está preenchendo a lacuna entre saber que existe diversidade epigenética e compreender como ele é gerado.”

Por que estudar epigenética em plantas?

Arabidopsis thaliana é uma pequena erva daninha com flor que serviu como planta básica de laboratório por décadas. Arabidopsis tolera interrupções experimentais em modificações epigenéticas melhor do que células humanas ou de outros animais, por isso é um ótimo recurso para investigar questões fundamentais sobre epigenética.

Em Arabidopsisos padrões de metilação do DNA são regulados por uma família de quatro proteínas chamadas CLASSYs. Cada CLASSY é responsável por recrutar a maquinaria de metilação do DNA para diferentes locais do genoma. Mas antes deste estudo de Salk, os cientistas não tinham certeza como CLASSY3 mediou esse direcionamento. O que o fez escolher um conjunto de alvos genômicos em detrimento de outros?

Como começam as mudanças epigenéticas?

Até este ponto, os cientistas só tinham observado eventos de metilação do DNA sendo alvo de outras características epigenéticas. Por exemplo, se uma seção do DNA já tivesse sido metilada para suprimir a expressão gênica naquela região, os cientistas entenderiam como essa metilação poderia ser restabelecida naquele mesmo local após a divisão celular.

Esses mecanismos de auto-reforço são especialmente importantes para manter os padrões epigenéticos durante a vida de um organismo. Por exemplo, quando uma célula envelhecida da pele está se dividindo em duas novas células da pele, você não gostaria que surgisse um padrão epigenético inteiramente novo e reprogramasse repentinamente essas células da pele em células cancerígenas.

Mas e os casos em que você fazer deseja que o padrão epigenético mude durante o desenvolvimento ou em resposta a um estresse ambiental? Como uma célula vegetal modifica sua epigenética para crescer, responder e se recuperar?

“Como esses padrões começar?” pergunta o primeiro autor Guanghui Xu, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Law. “Queríamos saber o que estava regulando as vias epigenéticas para criar novos padrões de metilação do DNA durante o desenvolvimento, regeneração e reprodução das plantas.”

Uma mudança de paradigma na metilação do DNA vegetal

Para investigar como se originam esses padrões de metilação do DNA, os pesquisadores analisaram Arabidopsis tecidos reprodutivos. Usando uma triagem genética avançada, eles descobriram um novo modo de direcionamento da metilação do DNA que se baseia em sequências de DNA em vez de características epigenéticas.

Descobriu-se que várias proteínas, que a equipe chamou de “RIMs”, atuam com CLASSY3 para estabelecer a metilação do DNA em alvos genômicos específicos em tecidos reprodutivos de plantas. Esses RIMs são um subconjunto de uma grande classe de proteínas chamada fatores de transcrição do MERISTEM REPRODUTIVO (REM). Esta foi uma descoberta surpreendente, pois ligou o direcionamento do CLASSY3 a sequências específicas de DNA. Quando os cientistas interromperam estes trechos de DNA, todo o caminho de metilação falhou.

O estudo identifica trechos indispensáveis ​​de DNA onde os RIMs se acoplam, após os quais eles podem direcionar a maquinaria de metilação do DNA para afetar sequências de DNA vizinhas. Como resultado desta atividade de direcionamento, os pesquisadores demonstraram que padrões únicos de metilação são gerados em tecidos reprodutivos que expressam diferentes combinações de RIMs. Esta é a primeira vez que os cientistas identificam uma sequência genética que pode conduzir o processo epigenético de metilação do DNA nas plantas. Como existem muitos genes REM em Arabidopsisa equipa espera que membros adicionais da família estejam ligados à metilação do ADN, expandindo os seus papéis no controlo da regulação epigenética.

Outro Biologia Celular da Natureza estudo liderado por Steven Jacobsen, PhD, na UC Los Angeles usou genética reversa identificar vários genes REM envolvidos na regulação da metilação do DNA através de sequências específicas de DNA – apoiando ainda mais o papel da informação genética na orientação dos processos epigenéticos.

“Essa descoberta representa uma mudança de paradigma na visão da área de como a metilação é regulada nas plantas”, diz Law. “Todos os trabalhos anteriores apontaram para modificações epigenéticas pré-existentes como o ponto de partida para atingir a metilação, o que não explicava como novos padrões de metilação poderiam surgir. Agora sabemos que o próprio DNA também pode instruir novos padrões de metilação.”

Armados com esta nova evidência de que as características genéticas podem instruir mudanças epigenéticas, os investigadores têm uma série de questões adicionais a explorar, incluindo quão difundido é este novo modo de direcionamento durante o desenvolvimento das plantas e como pode ser aproveitado para criar novos padrões de metilação do ADN. A capacidade de utilizar sequências de ADN para atingir a metilação tem amplas implicações para a agricultura e a saúde humana, uma vez que permitiria corrigir defeitos epigenéticos com um elevado grau de precisão.

Outros autores incluem Yuhan Chen, Laura M. Martins, En Li, Fuxi Wang, Tulio Magana e Junlin Ruan de Salk.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (GM112966, P30 CA01495, P30 AG068635), Centro Paul F. Glenn de Salk para Biologia da Pesquisa do Envelhecimento, bolsa de pós-doutorado Salk Pioneer, Fundação Chapman e Helmsley Charitable Trust.