Ao analisar dados genéticos de mais de 800.000 indivíduos de seis ascendências, os investigadores identificaram genes de obesidade anteriormente desconhecidos, abrindo novos caminhos para tratamentos globais baseados na ancestralidade.
Estudar: Descoberta de genes de obesidade através de análise de ancestralidade cruzada. Crédito da imagem: Fotos CI / Shutterstock
A obesidade é uma epidemia global que afecta milhões de pessoas todos os dias e está associada a comorbilidades que vão desde doenças cardíacas e diabetes tipo 2 até osteoartrite e estigma social. Embora fatores de estilo de vida, como dieta e exercício, influenciem a obesidade, anos de pesquisa genética identificaram aproximadamente 20 genes que têm um impacto significativo na probabilidade de uma pessoa desenvolver a doença.
Estudo genético entre ancestrais revela novos genes para obesidade
Um novo estudo, publicado na revista Comunicações da Natureza realizado por pesquisadores da Penn State, envolvendo 839.110 adultos de seis ancestrais continentais, identificou 13 genes associados à obesidade entre esses ancestrais. Embora oito destes genes tenham sido identificados em estudos anteriores, cinco foram descobertos pela primeira vez, sem ligações anteriores à obesidade. Além disso, a equipe dissecou como esses genes influenciam as comorbidades relacionadas à obesidade, como diabetes tipo 2 e risco de insuficiência cardíaca.
Abordando o preconceito na pesquisa genética
“A obesidade afecta milhões, mas a maioria dos estudos centrou-se em alguns”, disse Deepro Banerjee, estudante de pós-graduação no programa de bioinformática e genómica da Penn State e primeiro autor do estudo. “Estudos anteriores basearam-se predominantemente em populações de ascendência europeia, reflectindo um preconceito ancestral e oportunidades perdidas para descobrir genes adicionais cujas mutações podem ser mais prevalentes noutras ascendências, mas ainda clinicamente relevantes para os europeus”.
Insights sobre as bases genéticas globais da obesidade
As descobertas fornecem informações sobre as bases genéticas da obesidade em todo o mundo, disseram os pesquisadores, explicando que essas descobertas poderiam ajudar a orientar os esforços da medicina de precisão, revelando genes-chave que podem ser negligenciados em estudos populacionais únicos.
Importância da Diversidade Populacional nos Estudos Genéticos
“A obesidade é uma característica complexa que é influenciada por muitos fatores genéticos e de estilo de vida”, disse Santhosh Girirajan, professor de genômica T. Ming Chu e chefe do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Penn State Eberly College of Science, e autor do artigo. “Os estudos numa única população podem levar-nos a perder genes importantes que são partilhados entre as populações, mas podem não atingir significância estatística em nenhuma delas, mesmo que sejam clinicamente importantes nessa população. Novas bases de dados que incluem mais representação de indivíduos com ancestrais de todo o mundo estão a ajudar a aliviar este preconceito, mas ainda precisamos de mais dados de populações não europeias.”
Coortes em larga escala permitem análise entre ancestrais
Para o estudo, os pesquisadores usaram dados de pouco mais de 450 mil adultos no Biobanco do Reino Unidoum banco de dados biomédico que inclui dados genéticos, físicos e de saúde de pessoas, em sua maioria saudáveis, no Reino Unido, e de quase 385 mil adultos do Programa de Pesquisa All of Us, um Instituto Nacional de Saúde dos EUA (NIH) iniciativa de medicina de precisão com um grupo mais inclusivo que reflete a diversidade ancestral dos EUA. Os seis ancestrais continentais incluídos foram africanos, americanos, do Leste Asiático, europeus, do Oriente Médio e do Sul da Ásia.
Combinando bancos de dados globais para detectar variantes raras
“Mesmo com coortes muito grandes, variantes raras e prejudiciais podem ser difíceis de encontrar, a menos que observemos diversas populações”, disse Banerjee. “O Biobanco do Reino Unido é composto em grande parte por europeus, com apenas cerca de 20.000 não-europeus na amostra do nosso estudo. Ao combinar o Biobanco do Reino Unido com o All of Us, que contribuiu com cerca de 167.000 não-europeus, conseguimos medir o impacto no índice de massa corporal (IMC), uma medida do percentual de gordura corporal usada como indicador de obesidade, de genes com rara perda de função prevista e variantes deletérias missense independentemente em cada uma das seis populações ancestrais.
Concentre-se em variantes genéticas raras e de alto impacto
Os pesquisadores explicaram que se concentraram em variantes missense raras e previstas de perda de função e deletérias porque são as que têm maior probabilidade de ter um impacto significativo sobre uma doença. Estas variantes perturbam a função de um gene e são frequentemente encontradas em locais do genoma que são altamente conservados ao longo da evolução. A sua raridade reflecte o facto de tais alterações prejudiciais não ocorrerem normalmente com elevada frequência na população.
Treze genes ligados à obesidade em populações
A equipe combinou as populações não europeias e realizou um estudo de associação de todas as regiões codificadoras de proteínas do genoma com IMC. Eles identificaram 13 genes com associações estatisticamente significativas com IMC no grupo europeu que se replicou em não-europeus. Destes, oito já haviam sido associados à obesidade, incluindo genes bem conhecidos como MC4R e BSN. Cinco genes, YLPM1, RIF1, GIGYF1, SLC5A3, e GRM7não havia sido associado à obesidade em estudos anteriores de variantes raras. Os pesquisadores descobriram que quatro desses novos genes (YLPM1, RIF1, GIGYF1, e GRM7) aumentou o risco de obesidade e obesidade grave com taxas de probabilidade até cerca de duas vezes, enquanto SLC5A3 não mostrou enriquecimento para obesidade grave. Tal como os genes anteriormente associados à obesidade, os genes recentemente identificados são expressos no cérebro e no tecido adiposo e estão ligados a características da obesidade, como o aumento da percentagem de gordura corporal.
Caminhos emergentes na biologia da obesidade
“Os novos genes identificados em nosso estudo destacam caminhos estabelecidos e emergentes na biologia da obesidade”, disse Banerjee. “YLPM1por exemplo, é um fator de transcrição pouco estudado, expresso em tecidos cerebrais, com ligações a transtornos mentais. É um exemplo claro de um gene cuja menor prevalência numa população pode tê-lo obscurecido historicamente. Em nossa análise de ancestralidade cruzada, YLPM1 mostra um efeito notavelmente consistente entre ancestrais, semelhante a MC4R.”
Ligações genéticas a doenças comórbidas
Os investigadores também descobriram que vários destes genes contribuem para outras condições relacionadas com a obesidade, incluindo diabetes tipo 2, hipertensão e doenças cardíacas. Usando um método estatístico chamado análise de mediação, eles mostraram diferentes mecanismos através dos quais o risco de comorbidade aumenta, ajudando a explicar por que a obesidade muitas vezes leva a outros problemas graves de saúde. A análise de mediação ajudou a equipe a determinar se esses genes aumentam diretamente o risco de doenças comórbidas ou indiretamente, aumentando primeiro IMC, o que, por sua vez, impulsiona o risco de comorbidade. Por exemplo, a equipe descobriu que BSN, GIGYF1e SLTM aumentou o risco de diabetes tipo 2 através de vias diretas e indiretas, um fenômeno conhecido como mediação parcial, enquanto SLC5A3 mostrou uma ligação direta com a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) que não foi mediado por IMC. Embora ambos os efeitos tenham sido significativos, o impacto directo destes genes no risco de doenças foi mais forte do que o efeito indirecto através da IMC.
Proteínas Plasmáticas como Biomarcadores e Alvos de Medicamentos
Num subconjunto de indivíduos cujas entradas no biobanco incluíam dados de proteómica plasmática, uma lista abrangente de proteínas encontradas no plasma sanguíneo, a equipa também identificou alterações nas proteínas circulantes ligadas aos genes da obesidade que identificaram. Estas mudanças indicam potenciais alvos de medicamentos e biomarcadores que poderão orientar tratamentos futuros e ajudar a monitorizar as respostas à terapia, disseram os investigadores. Por exemplo o estudo destacou proteínas como LECT2 e NCAN como possíveis mediadores entre variantes genéticas e IMC.
Avançando na medicina de precisão por meio da diversidade genética
“Nossas descobertas enfatizam o poder e a importância dos estudos de ancestralidade cruzada”, disse Girirajan. “Alguns dos genes da obesidade previamente descobertos parecem ter apenas uma associação significativa com a obesidade nos europeus, o que poderia limitar o seu potencial como alvos terapêuticos para uma população global. Ainda encontrámos alguns dos genes da obesidade mais comentados, como MC4R e BSNmas também encontramos vários genes novos com tamanhos de efeito semelhantes, a maioria com ligações funcionais claras à obesidade. Nossa abordagem de ancestralidade cruzada está nos ajudando a desenvolver uma visão mais abrangente dos fatores envolvidos na obesidade, o que, esperançosamente, nos ajudará a desenvolver terapias eficazes que podem ser aplicadas através da medicina de precisão”.
Carga genética combinada e suscetibilidade à obesidade
Os autores também relataram que a carga poligênica aumentou aditivamente o risco de obesidade em portadores de variantes raras, ressaltando que tanto as variantes comuns quanto as raras moldam conjuntamente a suscetibilidade à obesidade entre os ancestrais.
Financiamento e Apoio Institucional
Os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) financiou a pesquisa, com recursos adicionais da Penn State e dos Penn State Huck Institutes of the Life Sciences.
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