Por que algumas crianças são devastadas pela misteriosa inflamação pós-Covid? Os cientistas descobrem como um vírus ‘silencioso’ desperta – e um caminho promissor para impedi -lo.
Estudar: O TGFβ liga o EBV à síndrome inflamatória multissistema em crianças. Crédito da imagem: Kateryna Kon / Shutterstock
Um novo estudo publicado na revista Natureza revela um mecanismo potencial associado ao desenvolvimento da síndrome inflamatória multissistema em crianças (MIS-C), que é uma condição rara, mas grave de choque hiperinflamatório, desencadeado por infecção grave da síndrome respiratória aguda 2 (SARS-COV-2).
O estudo sugere que a supressão imunológica induzida por TGFβ leva à reativação do vírus Epstein-Barr (EBV), que por sua vez contribui para o estado hiperinflamatório observado no MIS-C.
Fundo
Síndrome inflamatória multissistema em crianças (MIS-C), um estado de extremo inflamaçãonormalmente afeta as crianças de quatro a oito semanas após a infecção aguda de SARS-CoV-2. A doença pode ser com risco de vida se não for tratada.
O SARS-COV-2 normalmente induz infecção assintomática ou levemente sintomática em crianças. No entanto, em alguns casos raros, o sistema imunológico de crianças afetadas pode ser hiperativado, levando a insuficiência cardíaca, erupções cutâneas, febre alta e, finalmente, falhas em vários órgãos.
As evidências existentes sugerem que o MIS-C está associado à expansão e ativação de um subconjunto exclusivo de células T conhecidas como células T TCRVβ21.3+, que podem se ligar a uma região do tipo superantígeno dentro da proteína Spike de SARS-CoV-2. No entanto, pesquisas mais recentes, incluindo a doença pré-coronavírus de 2019 (Covid-19), indica que a proteína do pico não é necessária para a expansão das células T TCRVβ21.3+ no MIS-C e que gatilhos alternativos, como a reativação viral latente, podem estar envolvidos. Em particular, este estudo identifica a reativação do EBV, habilitada pela supressão imunológica, como um fator -chave que impulsiona a expansão das células T TCRVβ21.3+. Apesar da extensa pesquisa, a causa exata do MIS-C permanece amplamente desconhecida.
Pesquisadores da Charité-Universitätsmedizin Berlin e o Centro de Pesquisa de Reumatismo Alemão do Instituto Leibniz (DRFZ) conduziram um estudo para entender mais conclusivamente a patogênese do MIS-C.
Este estudo multicêntrico envolveu seis centros em quatro continentes, incluindo 145 pacientes com MIS-C e 221 controles pediátricos que também tiveram infecção por SARS-CoV-2, mas não desenvolveram MIS-C.
Resultados do estudo
O estudo relatou que a combinação de supressão imunológica acionada por TGFβ e subsequente reativação de uma infecção preexistente e adormecida com o vírus Epstein-Barr (EBV) é responsável por impulsionar as respostas inflamatórias extremas que ocorrem em pacientes com MIS-C.
A infecção por EBV é muito comum, afetando aproximadamente 90% das pessoas em algum momento da vida. O vírus causa febre glandular que exibe sintomas semelhantes a gripe. Pode permanecer inativo no corpo por anos sem causar infecção.
Tilmann Kallinich, o pesquisador principal do estudo e a cabeça de um grupo de trabalho de ligação no DRFZ, disse: “Mesmo após a infecção aguda, o vírus ainda não é eliminado do corpo. O vírus de Epstein-Barr é que o vírus inicial em várias células, e, assim, evita a vida útil. O sistema imunológico está enfraquecido. “
Os pesquisadores identificaram EBV nas amostras de sangue derivadas de crianças com MIS-C. Eles também encontraram anticorpos e grandes quantidades de células T da memória reativa por EBV nas crianças afetadas, indicando a reativação de seus sistemas imunológicos para lutar contra o vírus.
Especificamente, eles examinaram os repertórios de receptores de células T de crianças com MIS-C e observaram a expansão de células T que expressam TCRVβ21.3, semelhantes a clones de células T reativas ao EBV que normalmente são responsáveis por eliminar as células B infectadas por EB. Essa descoberta desafia as hipóteses anteriores que sugeriram que a proteína SARS-CoV-2 pode atuar como um superantígeno que impulsiona essa expansão das células T.
O Dr. Mir-Farzin Mashreghi, vice-diretor científico da DRFZ e pesquisador co-líder do estudo, explicou: “Também descobrimos que, enquanto as células imunes estão lutando contra o vírus Epstein-Barr, elas estão lutando com armas bruscas.
Os pesquisadores descobriram que, em resposta à infecção por SARS-COV-2, uma grande quantidade de fator de crescimento transformador beta (TGFβ) é produzida nos corpos infantis. TGFβ é An anti-inflamatório Molécula que inibe a atividade das células imunes, particularmente células T citotóxicas que normalmente controlariam o EBV, levando a respostas imunes suprimidas contra o EBV. O TGFβ também afeta os monócitos e as células B, reduzindo sua capacidade de apresentar antígenos e ativar outras partes do sistema imunológico. Essas observações explicam por que o sistema imunológico de crianças com MIS-C não luta contra o vírus, apesar da reativação.
Além de suprimir a função das células T, o TGFβ também regula negativamente a apresentação do antígeno em monócitos, contribuindo ainda mais para a disfunção imunológica e a inflamação no MIS-C.
“Em algumas crianças, a infecção por coronavírus desencadeia um sistema que aumenta: a substância mensageira TGFβ impede que as células imunes mantenham o vírus Epstein-Barr sob controle, permitindo que ele se multiplique novamente. Mir-Farzin Mashreghi.
Descoberta de uma estratégia terapêutica potencial para MIS-C
Medicamentos anti-inflamatórios, incluindo imunoglobulinas ou preparações de cortisona, são usados principalmente para inibir respostas hiperinflamatórias em pacientes com MIS-C. Esses medicamentos podem curar efetivamente a maioria dos pacientes com MIS-C.
Os pesquisadores aqui descobriram que a reativação do EBV induzida por TGFβ em pacientes com MIS-C pode ser revertida bloqueando o TGFβ. Em experimentos de laboratório, o uso de inibidores de TGFβ restaurou a função das células T e reduziu a reativação do EBV. Eles acreditam que os inibidores de TGFβ podem tratar potencialmente o MIS-C, bem como outras consequências graves a longo prazo da infecção por SARS-CoV-2.
No entanto, eles alertam que mais estudos clínicos são necessários para determinar a segurança e eficácia de Inibidores de TGFβ em crianças com MIS-C.
O Dr. Mir-Farzin Mashreghi afirmou: “Talvez haja paralelos aqui com os processos no MIS-C; nesse caso, os inibidores de TGFβ seriam candidatos em potencial à terapia contra covidões longos. Também sabemos que os altos níveis de TGF em adultos estão associados a uma doença de covid-19 severa.
O estudo também revelou que as crianças com MIS-C apresentaram uma taxa significativamente maior de soropositividade de EBV (cerca de 80%) em comparação com os controles saudáveis de correspondência por idade (cerca de 50%), sugerindo que a infecção anterior do EBV é um fator de risco importante para o desenvolvimento de MIS-C após a infecção por SARS-CoV-2.
Dados os resultados do estudo, os pesquisadores destacam a necessidade de pesquisas futuras para determinar a eficácia terapêutica dos inibidores de TGFβ em doenças relacionadas à SARS-CoV-2.