Novas pesquisas revelam como os vírus respiratórios comuns podem girar células de câncer de mama adormecidas no modo de crescimento, descobrindo uma via imunológica que aumenta o risco de recaída e apontando para novas estratégias de prevenção.
Estudar: Infecções virais respiratórias despertam células metastáticas de câncer de mama em pulmões. Crédito da imagem: Crystal Light / Shutterstock
Em um estudo recente publicado em Naturezauma equipe internacional de pesquisadores mostrou que as infecções virais respiratórias despertam células adormecidas de câncer de mama nos pulmões.
O câncer de mama é o câncer mais prevalente nas mulheres e a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer nos Estados Unidos (EUA). As células cancerígenas disseminadas (DCCs) podem permanecer inativas por anos após a remissão inicial antes da recaída metastática. O microambiente tumoral e os fatores intrinsicos determinam se as células metastáticas progridem ou permanecem adormecidas. Notavelmente, distúrbios microambientais podem ser suficientes para aumentar metástase.
Infecções virais respiratórias são comuns, com a gripe sazonal afetando mais de um bilhão de pessoas anualmente. Essas infecções são geralmente associadas a pulmonar inflamação Juntamente com um aumento nas citocinas inflamatórias (interferons (IFNs) e interleucina 6 (IL-6)) e expansão de células imunes, como macrófagos, células T e neutrófilos. Tais mecanismos inflamatórios foram relatados como reguladores de processos metastáticos.
O estudo e as descobertas
No presente estudo, os pesquisadores examinaram os efeitos de infecções virais respiratórias na dormência do câncer de mama em camundongos. Primeiro, eles usaram um modelo de camundongo de dormência do DCC da mama, MMTV-HER2, para explorar os efeitos do vírus influenza A (IAV) no despertar de DCCs adormecidos. Os ratos foram infectados com uma dose sub-letal de IAV; Os camundongos MMTV-HER2 e do tipo selvagem mostraram resposta inflamatória comparável e cinética de depuração viral.
Os pulmões foram colhidos em vários momentos e avaliados quanto à abundância de células 2 positivas para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2+). Antes da infecção, foram detectados alguns DCCs isolados ou aglomerados de DCCs. No entanto, a carga metastática aumentou até 1.000 vezes entre três e 15 dias após a infecção (DPI). O número de células HER2+ permaneceu elevado a 28 e 60 dpi e ainda era detectável nove meses depois.
Não houve alterações nas células Ki67+ HER2+ nas glândulas mamárias, e o qPCR de amostras de sangue não mostrou aumento nas células cancerígenas circulantes, sugerindo que o aumento das células HER2+ nos pulmões não foi derivado da semeadura elevada de células cancerígenas nas glândulas mamárias.
Além disso, a equipe observou um aumento significativo nas células HER2+ que expressam Ki67 a 3 dpi. Embora as células HER2+ que expressam Ki67 tenham diminuído 15 dpi, o número dessas células permaneceu elevado a 60 dpi em comparação com a linha de base.
Os DCCs adormecidos mantêm um estado de mesenquimais (positivo para vimentina) e sofre uma mudança epitelial (molécula de adesão celular epitelial positiva (EPCAM+)) durante a saída da dormência. A maioria dos DCCs adormecidos nos pulmões não infectados foram vimentina+. Embora a porcentagem de células Vimentin+ HER2+ não tenha sido afetada no início da infecção (3 a 6 dpi), diminuiu para 50% em 9 dpi e menos de 20% em 28 dpi. Por outro lado, uma fração das células HER2+ mostrou expressão de EPCAM por 3 dpi.
Além disso, enquanto a maioria das células HER2+ perdeu a positividade do EPCAM após 6 dpi, a porcentagem de células EPCAM+ HER+ permaneceu elevada. Assim, a infecção por IAV induziu uma mudança epitelial transitória, criando um fenótipo híbrido e proliferativo exclusivo que retinha alguma expressão do marcador mesenquimal, permitindo despertar no DCC adormecido.
As análises de RNA-seq mostraram a ativação das vias inflamatórias (IL-6-JAK-Estat3), angiogênese e matriz extracelular-remendamento, incluindo reticulação de colágeno e atividade da metaloproteinase, conhecida por apoiar o crescimento do tumor.
Os autores também relataram mudanças no microambiente do tumor, incluindo alterações da matriz extracelular e sinalização angiogênica, que podem ajudar a sustentar DCCs despertados. A equipe também observou a ativação da via de sinalização da IL-6 nos DCCs após a infecção. Investigações adicionais indicaram que a IL-6 desencadeada pela infecção foi fundamental para mediar o despertar inicial do DCC.
Os pesquisadores identificaram um processo bifásico: primeiro, a IL-6 conduz a mudança de um mesenquimal para um fenótipo híbrido e alimenta a rápida expansão; Posteriormente, após o recrutamento de células T, as células T CD4+ sustentam a população despertada do DCC. Durante esta segunda fase, as células CD4+ mantêm parcialmente os DCCs, suprimindo as respostas imunes CD8+.
O perfil de expressão gênica revelou que as células CD4+ em camundongos portadores de tumor haviam reduzido o teor mitocondrial, um viés em direção a um fenótipo de memória e a menor função efetora, limitando ainda mais a citotoxicidade CD8+.
O estudo também constatou que as células CD4+ depletivas restauraram o conteúdo mitocondrial de células CD8+ e a atividade efetiva, levando a uma eliminação mais eficaz de DCCs.
Em seguida, a equipe investigou se a doença do Coronavírus 2019 (Covid-19) pode despertar DCCs adormecidos. Para esse fim, foi utilizada uma linhagem grave respiratória aguda de rato (SARS-CoV-2) (MA10). A infecção por MA10 desencadeou a produção de IFNα e IL-6 nos pulmões.
Além disso, a infecção por MA10 resultou em um aumento notável nas células HER2+ em 28 dpi. Além disso, houve um aumento gradual no número de células HER2+ e células Ki67+ HER2+ após a infecção por MA10, com reduções na positividade da vimentina e aumentos transitórios na positividade da EPCAM. Consistentemente, essas alterações exigiram IL-6, pois as alterações associadas à infecção por MA10 foram significativamente reduzidas em camundongos knockout da IL-6.
Além disso, os pesquisadores analisaram dados do Reino Unido Biobank (UKB) para avaliar se um teste SARS-CoV-2 positivo estava associado a um maior risco de mortalidade entre os sobreviventes do câncer. Em uma população da UKB, acompanhou até dezembro de 2022, que incluiu 4.837 indivíduos com diagnóstico de câncer antes de 2015, 413 mortes foram registradas. Isso incluiu 115 e 298 mortes, aqueles que testaram positivos e negativos para SARS-CoV-2, respectivamente, produzindo uma razão de chances (OR) de 4,5.
Mesmo depois de excluir mortes de Covid-19-atribuídas, os indivíduos positivos para teste ainda tiveram maior mortalidade, com um ou 2,56. Houve um aumento de quase dupla na mortalidade por câncer (OR: 1,85) em indivíduos positivos para teste em comparação com participantes negativos para teste.
Os dados mostraram que a associação foi mais forte nos meses imediatamente após a infecção e enfraqueceu com o tempo, espelhando a rápida expansão precoce dos DCCs observados nos modelos de mouse. A equipe observou riscos elevados para todas as causas, não-COVID-19 e mortalidade por câncer entre os participantes que testaram positivo para SARS-CoV-2 em comparação com aqueles que testaram negativos.
Finalmente, o Banco de Dados de Saúde Flatiron foi usado para avaliar se as mulheres com câncer de mama sofreram um maior risco de progressão metastática para os pulmões após o Covid-19. As fêmeas com covid-19 após o diagnóstico de câncer de mama tiveram uma taxa de risco de 1,44 para o diagnóstico subsequente de Câncer de mama metastáticoajustado para idade, raça e etnia. Após ajuste adicional para o subtipo e comorbidades do câncer de mama, a taxa de risco foi de 1,41 e não é mais estatisticamente significativa, embora a direção do efeito tenha sido consistente.
Conclusões
Os resultados indicam que as infecções virais respiratórias promovem o despertar e a expansão de células cancerígenas adormecidas. Uma mudança dependente de IL-6 de um estado mesenquimal para um fenótipo híbrido promove a expansão, seguido pelo estabelecimento de nichos de CD4+ que inibem a eliminação do DCC.
Esses nichos também prejudicam a atividade antitumoral de CD8+, alterando o metabolismo celular imunológico e o potencial efetor. Outras populações de células imunes, incluindo macrófagos, também mostraram mudanças de fenótipo em direção a um estado de apoio ao tumor.
No geral, esses dados revelam como as infecções virais pulmonares elevam o risco de recorrência do câncer, com dados de camundongos e humanos mostrando o maior risco no período inicial após a infecção, ressaltando a necessidade de estratégias para aliviar o aumento do risco de progressão metastática associada.