Das dietas mediterrânicas aos probióticos, os cientistas revelam como a remodelação do microbioma intestinal pode ajudar a proteger a função cerebral, ao mesmo tempo que realçam a razão pela qual o momento certo pode ser crítico para abrandar o declínio cognitivo.
Estudar: A associação entre microbiota intestinal e declínio cognitivo: uma revisão sistemática da literatura. Crédito da imagem: Toa55/Shutterstock.com
O eixo intestino-cérebro está ganhando importância como modulador da saúde funcional do cérebro. Um artigo recente em Pesquisa Nutricional evidências sintetizadas de a literatura para mostrar que múltiplas abordagens para manipular o microbioma intestinal compartilham caminhos biológicos comuns para melhorar o desempenho cognitivo em adultos com 45 anos ou mais com comprometimento cognitivo ou em risco de demência.
Mudanças na microbiota intestinal com envelhecimento associadas ao risco de demência
Múltiplos distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer (DA), são mediados em parte por alterações no eixo intestino-cérebro causadas por mudanças relacionadas ao envelhecimento no microbiota intestinal. A demência é progressiva e irreversível, causando declínio neurológico e redução da expectativa de vida.
Isto contrasta com os estágios iniciais do comprometimento cognitivo, ou comprometimento cognitivo leve (MCI), quando déficits funcionais podem ser detectados, mas normalmente não afetam o funcionamento diário.
Mecanismos intestino-cérebro subjacentes ao declínio cognitivo
O eixo intestino-cérebro é um sistema de comunicação bidirecional entre o centro sistema nervoso e o intestino. Envolve sinalização por meio de nervos, hormônios e mediadores imunológicos. Pesquisas recentes estabeleceram seu importante papel na regulação do neurodesenvolvimento, do humor e da cognição.
No entanto, alterações na microbiota intestinal relacionadas com a idade e a dieta podem induzir disbiose, que se pensa contribuir para o início da neurodegeneração.
Com a disbiose intestinal, a barreira epitelial intestinal fica comprometida. Isso permite que bactérias e padrões moleculares associados a micróbios entrem na corrente sanguínea. A endotoxemia sistêmica resultante pode desencadear inflamação crônica de baixo grau. A disbiose intestinal também causa anormalidades nas células imunológicas, resultando em um estado pró-inflamatório sistêmico.
A inflamação sistêmica pode enfraquecer a barreira hematoencefálica (BHE), expondo o cérebro a gatilhos e mediadores pró-inflamatórios. A neuroinflamação resultante está associada ao acúmulo de proteínas anormais, como β-amilóide e tau, a marca registrada da DA. As sinapses neuronais são danificadas e a função prejudicada. O resultado final é o declínio cognitivo, seja como parte do envelhecimento ou da DA.
O microbioma, o sistema imunitário e o cérebro estão envolvidos num diálogo contínuo, onde perturbações num componente podem repercutir em todo o sistema, criando um ciclo vicioso que promove o declínio cognitivo.
A pesquisa do microbioma evolui da observação à intervenção
Os pesquisadores delinearam a progressão de tais estudos. Os primeiros estudos, puramente descritivos, das respostas microbianas intestinais foram seguidos por caracterizações detalhadas do microbioma, impulsionadas por avanços no sequenciamento e na metabolômica de DNA e RNA. Isto foi seguido pelos atuais estudos intervencionistas com um foco mecanicista mais forte.
Integrando evidências sobre disbiose e cognição
Os autores pretendiam reunir evidências de estudos que abrangessem isoladamente várias intervenções direcionadas à microbiota. Eles revisaram a literatura sobre alterações cognitivas em adultos com 45 anos ou mais com comprometimento cognitivo ou em risco de demência que participaram de manipulações experimentais da microbiota intestinal.
As intervenções incluíram probióticos, prebióticos, suplementação de nutrientes com doadores de metila, ingestão de ácidos graxos ômega-3, simbióticos, transplantes de microbiota fecal (FMT) e dietas como a mediterrânea ou cetônica. Os pacientes foram avaliados quanto a alterações inflamatórias e metabólicas, bem como alterações na microbiota fecal.
Mudanças na microbiota ligadas à melhoria cognitiva
A revisão incluiu 15 estudos cobrindo uma série de características demográficas. A amostra do estudo variou de 5 a mais de 1.200 participantes. No geral, foram 4.275 participantes.
Apenas dois estudos, ambos ensaios clínicos randomizados, receberam pontuação de 100% com base nos critérios de pontuação de qualidade, com um estudo quase experimental adicional também alcançando uma pontuação de 100%. As intervenções dietéticas são quase impossíveis de administrar de forma cega, mas isto introduz preconceitos. Mesmo assim, a maioria dos estudos manteve índices de qualidade de 76,9% ou superiores.
As descobertas mostram melhora da memória, função executiva e função cognitiva global associadas a múltiplas abordagens dietéticas para modular a microbiota intestinal. A melhoria foi mais acentuada em indivíduos com DCL.
Os efeitos da modulação da microbiota intestinal foram limitados em indivíduos com doença de Alzheimer avançada.
Intervenções dietéticas e a microbiota intestinal
Os benefícios destas abordagens para a cognição foram correlacionados com o aumento da diversidade microbiana intestinal, levando ao aumento da produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC). Níveis mais elevados de SCFA estão associados a níveis mais baixos de marcadores neuroinflamatórios.
Intervenções dietéticas, como as dietas mediterrânea e cetônica, aumentam a abundância de bactérias produtoras de SCFA no intestino. Acredita-se que os SCFAs estejam associados à redução do estresse oxidativo e à melhora da função mitocondrial. Isto pode promover a eliminação ou redução do acúmulo de proteínas anormais associadas à DA, contribuindo para melhores resultados cognitivos.
Os ácidos biliares do fígado são modificados por bactérias intestinais benéficas. Junto com os SCFAs, eles ajudam a regular o metabolismo lipídico no cérebro e em todo o corpo. Isso é essencial para a saúde e função neuronal.
A dieta cetônica supostamente melhorou os resultados cognitivosassociado a um aumento da abundância relativa de espécies como Akkermansia muciniphila, qual fortalecer a barreira intestinal e promover anti-inflamatório efeitos. A dieta mediterrânea também promove atividade antiinflamatória e antioxidante através de ácidos graxos monoinsaturados.
Os probióticos introduzem diretamente cepas bacterianas que podem produzir neurotransmissores inibitórios, como o GABA. Isto pode ajudar a prevenir ou mitigar os danos causados por neurotransmissores excitatórios excessivos, que estão ligados ao MCI e à DA. Os probióticos também podem aumentar a colonização por micróbios que produzem nutrientes neuroprotetores, facilitar a transferência de nutrientes entre o hospedeiro e a microbiota e reduzir a inflamação.
O transplante de microbiota fecal (FMT) produziu mudanças rápidas e estáveis na microbiota intestinal e, num pequeno estudo preliminar, foi associado a melhorias nas pontuações cognitivas, juntamente com uma maior diversidade bacteriana e uma expressão alterada de genes envolvidos no metabolismo lipídico. No entanto, estes resultados baseiam-se num estudo muito pequeno e não controlado, e ainda são necessários protocolos de ensaio padronizados e dados de longo prazo para confirmar a reprodutibilidade e a relevância clínica.
O alelo ε4 da APOE está associado a um maior risco de DA. Aqui, os autores sugerem, com base em evidências recentes, que isto é parcialmente mediado pela disbiose intestinal resultante da perturbação do metabolismo lipídico ligada à APOE4 no sistema nervoso central. Isso promove neuroinflamação e permeabilidade BBB.
No nível intestinal, essas alterações nas vias lipídicas e na modificação dos ácidos biliares refletem-se na disbiose intestinal, que é perpetuada pela inflamação sistêmica associada e pelo enfraquecimento da imunidade da mucosa. As abordagens dietéticas à modulação do microbioma poderiam, assim, reduzir o risco de formas específicas, dependendo da constituição genética. No entanto, isto continua a ser uma hipótese e requer validação adicional em estudos clínicos grandes e bem desenhados.
Limitações do estudo
Os autores apontam várias limitações desta revisão. A meta-análise não foi possível devido à heterogeneidade substancial; portanto, foi realizada uma revisão narrativa. Apenas publicações em inglês foram incluídas na busca, introduzindo viés de idioma, e variações nas características dos estudos dificultaram a comparação direta dos resultados.
Os resultados devem ser interpretados com cautela por estas razões. Estudos futuros devem ser maiores e utilizar métodos robustos para permitir uma análise definitiva do impacto das intervenções nutricionais na função cognitiva através do microbioma intestinal.
São necessários ensaios maiores para validar intervenções no microbioma
Este estudo integra múltiplas abordagens à modulação da microbiota intestinal para avaliar os resultados e vinculá-los às vias subjacentes que conectam o metabolismo sistêmico e neuronal, a imunorregulação e a inflamação. Também destaca a importância da intervenção precoce, com sucesso limitado no atendimento de tais abordagens na DA avançada em comparação com o MCI ou a DA precoce. Finalmente, sugere caminhos mecanicistas associados a aspectos específicos da cognição.
Estas descobertas sugerem que estas abordagens distintas baseadas na dieta são promissoras como ferramentas não farmacológicas para melhorar a saúde cognitiva, em conjunto com medicamentos e intervenções no estilo de vida. Apesar da sua plausibilidade biológica, são necessários mais ensaios clínicos randomizados em grande escala com acompanhamento longitudinal para validá-los como alvos terapêuticos para a prevenção da demência.