Ensaio multiinstitucional explora nova tábua de salvação para pacientes com próstata avançada

Para homens com cancro da próstata avançado que já não responde às terapias hormonais padrão, as opções de tratamento são limitadas – e o tempo é importante. À medida que a doença progride, a janela para tratamentos eficazes e menos intensivos começa a fechar-se.

Um ensaio clínico multiinstitucional liderado por pesquisadores da Universidade Médica da Carolina do Sul (MUSC) e da Universidade Emory testou se um medicamento experimental poderia ampliar a eficácia das terapias existentes. O estudo, publicado em Medicina do Câncerexploraram uma nova estratégia para superar a resistência ao tratamento no câncer de próstata avançado.

Esta é uma população muito difícil de tratar. Estes são pacientes cujo cancro já se tornou resistente às terapias padrão, por isso há uma clara necessidade de novas opções”.

Besim Ogretmen, PhD, coautor do estudo e diretor associado, Ciências Básicas, Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina

Tentando prolongar a vida das terapias existentes

O estudo centrou-se em homens com cancro da próstata metastático resistente à castração – uma forma agressiva da doença que se espalhou e já não responde aos tratamentos de bloqueio hormonal.

Esses tratamentos, nomeadamente os medicamentos abiraterona e enzalutamida, são terapias padrão. Podem ser altamente eficazes no início, mas a maioria dos pacientes acaba por desenvolver resistência, deixando opções limitadas, muitas vezes uma transição para a quimioterapia, que pode provocar efeitos secundários significativos.

“Estamos sempre procurando novos caminhos para atingir”, disse Omer Kucuk, MD, oncologista e presidente da Correll em câncer geniturinário no Winship Cancer Center da Emory University, que ajudou a liderar o recrutamento de pacientes e os esforços clínicos. “Depois que as terapias com receptores de andrógenos falham, há opções limitadas e precisas para tratamento individualizado”.

Em vez de substituir essas terapias padrão, os investigadores testaram se um medicamento oral adicional poderia permitir-lhes funcionar melhor, melhorar os resultados dos pacientes e prolongar a duração da resposta.

Da descoberta do MUSC ao ensaio clínico

O medicamento experimental no centro do estudo – opaganibe – tem suas raízes no MUSC.

Uma terapia de primeira classe, o opaganibe foi desenvolvido com base em pesquisas fundamentais lideradas por Charles Smith, Ph.D., e avançou ao longo de anos de laboratório e trabalho de fase inicial no MUSC. Isso incluiu um ensaio clínico de fase inicial conduzido em Hollings, que então fez a transição para este trabalho em um ensaio clínico de fase intermediária liderado pelo oncologista Michael Lilly, MD, da Hollings, agora professor emérito, que ajudou a mover o medicamento da descoberta inicial para o tratamento do paciente.

“Isso foi construído com base em anos de estudos pré-clínicos e clínicos iniciais”, disse Ogretmen. “O objetivo era pegar o que aprendemos em nossos laboratórios e ver se poderíamos melhorar os resultados para os pacientes”.

É importante ressaltar que o opaganib funciona de forma diferente das terapias padrão. Em vez de ter como alvo as hormonas, bloqueia uma via envolvida no metabolismo dos esfingolípidos – um processo utilizado pelas células para gerir os lípidos, ou gorduras, que influenciam a sobrevivência celular. Os investigadores estão cada vez mais concentrados nesta via porque as perturbações no metabolismo da gordura podem ajudar o cancro a crescer e a tornar-se resistente ao tratamento.

“Não existem muitos medicamentos na clínica que visem esta via”, disse Kucuk. “Isso o torna muito emocionante e muito diferente dos tratamentos que usamos atualmente”.

Sinais iniciais de eficácia

Neste estudo de Fase 2, 66 pacientes receberam opaganibe em combinação com abiraterona ou enzalutamida após o câncer já ter progredido.

Cerca de 15% dos pacientes que tomaram opaganibe com abiraterona e 9% que tomaram com enzalutamida apresentaram controle da doença em 16 semanas, o que ficou aquém do objetivo principal do estudo. No entanto, um olhar mais atento revelou uma imagem mais matizada.

Um subconjunto de pacientes apresentou sinais biológicos claros de resposta, incluindo quedas nos níveis específicos da próstata. antígeno (PSA) e períodos de estabilização da doença. Essas descobertas sugerem que o tratamento pode estar retardando a doença e permitindo que os pacientes permaneçam na terapia por mais tempo.

“Mesmo que seja uma pequena percentagem, estes são pacientes reais”, enfatizou Ogretmen. “Estamos falando de pessoas que se beneficiam deste tratamento quando outras não funcionaram”.

Além da eficácia, a tolerabilidade do medicamento é outra parte importante da história. O tratamento combinado foi geralmente administrável, com a maioria dos efeitos colaterais leves a moderados. Alguns pacientes apresentaram efeitos colaterais mais graves, mas a maioria melhorou quando a dose do medicamento foi reduzida ou interrompida.

Um caminho para a medicina de precisão

De acordo com os pesquisadores, as descobertas representam um passo importante ao descobrir um novo caminho biológico para combater o câncer de próstata. Um próximo passo importante será identificar quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar da combinação de medicamentos.

Usando amostras de sangue coletadas dos participantes, os pesquisadores planejam agora procurar biomarcadores, ou sinais mensuráveis ​​no sangue, que possam prever a resposta. Esta abordagem poderia refinar a terapia para um grupo menor de pacientes – uma marca registrada da medicina de precisão.

“Podemos observar quais alterações lipídicas nos pacientes que respondem versus aqueles que não respondem”, disse Ogretmen. “Isso pode nos ajudar a estratificar os pacientes e adequar melhor o tratamento à pessoa certa”.

O estudo, que foi parcialmente apoiado por uma subvenção de projeto do programa do Instituto Nacional do Câncer (NCI) para Ogretmen e a equipe, também destaca o poder da colaboração, reunindo equipes do MUSC e Emory para mover uma descoberta do laboratório para testes clínicos.

“Foi uma grande colaboração entre as duas instituições”, disse Kucuk. “Esta é uma abordagem muito nova e foi emocionante fazer parte de sua introdução no ambiente clínico”.

“Este tipo de trabalho depende de fortes colaborações entre investigadores académicos, médicos e parceiros da indústria”, acrescentou Ogretmen. “É assim que trazemos novas terapias para pacientes que de outra forma não teriam tratamentos eficazes”.

Olhando para o futuro, os investigadores estão esperançosos de que o refinamento desta abordagem ou o desenvolvimento de medicamentos de próxima geração direcionados para a mesma via possam expandir as opções de tratamento, com um otimismo crescente de que estas terapias possam tornar-se parte de futuras estratégias de tratamento.