A sinalização Wnt em fibroblastos leva à metástase do câncer gástrico para o fígado

Pesquisadores do Cancer Research Institute e do Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI), da Universidade de Kanazawa, descobriram um mecanismo crítico que permite que o câncer gástrico se espalhe para órgãos distantes. O estudo mostra que as células cancerígenas estimulam a sinalização Wnt nos fibroblastos estromais circundantes para produzir hialuronano, criando um microambiente de suporte que promove a metástase.

Estas descobertas fornecem uma nova visão sobre como os tumores metastáticos se estabelecem e sugerem estratégias promissoras para prevenir a progressão do cancro gástrico.

Um grande desafio no câncer gástrico

O cancro gástrico continua a ser uma das principais causas de mortes relacionadas com o cancro em todo o mundo, em grande parte porque se espalha frequentemente para outros órgãos, como o fígado. Enquanto mutações genéticas que iniciam tumores têm sido extensivamente estudados, os mecanismos biológicos que permitem que as células cancerígenas colonizem novos tecidos permanecem pouco compreendidos.

A “sinalização Wnt” – uma via essencial para a manutenção de células-tronco e regeneração de tecidos – é frequentemente ativada no câncer gástrico por meio de estimulação externa de ligantes, em vez de mutação genética. Este estudo identifica ainda que a sinalização Wnt no microambiente tumoral também desempenha um papel crucial na progressão da doença.

As células cancerígenas remodelam o seu ambiente para permitir a propagação

Usando modelos avançados de ratos e organoides, o líder da equipe Masanobu Oshima e colegas investigaram como o câncer gástrico se espalha para o fígado.

Eles descobriram que:
• A expressão do ligante Wnt promove câncer gástrico no fígado metástase.
• Os ligantes Wnt secretados pelas células tumorais ativam os fibroblastos estromais circundantes.
• A sinalização Wnt coopera com a sinalização TGF-β para ativar esses fibroblastos.
• Os fibroblastos ativados expressam Has2, produzindo hialuronano que se acumula em locais metastáticos.
• A deposição de hialuronano cria um nicho de suporte que permite que as células cancerígenas sobrevivam e cresçam no fígado.
• A degradação do hialuronano suprimiu drasticamente a formação de tumores metastáticos.

É importante ressaltar que a ativação da sinalização Wnt apenas nas células cancerígenas não foi suficiente para gerar metástase, demonstrando que a ativação estromal de Wnt é essencial.

Hyaluronan constrói um nicho metastático de suporte

Os pesquisadores observaram um acúmulo substancial de hialuronano no microambiente tumoral durante os estágios iniciais da metástase.

Quando o hialuronano foi degradado utilizando a expressão da hialuronidase, a metástase hepática foi marcadamente reduzida, demonstrando que o hialuronano estromal desempenha um papel crucial no desenvolvimento de tumores metastáticos.

Implicações para terapias futuras

Este estudo destaca a importância da sinalização Wnt dependente de ligante nas interações tumor-estroma na progressão do câncer.

Os resultados sugerem estratégias terapêuticas promissoras, incluindo:
• direcionamento à sinalização Wnt dependente de ligante
• inibindo a produção de hialuronano
• interromper a formação de nicho metastático

Essas abordagens podem ajudar a prevenir ou limitar a metástase do câncer gástrico.

Rumo a uma melhor prevenção da doença metastática

Ao revelar como as células cancerosas criam um microambiente metastático de suporte, esta pesquisa fornece uma nova estrutura para a compreensão da progressão do câncer gástrico e o desenvolvimento de terapias destinadas a prevenir a propagação metastática. Estudos futuros se concentrarão na validação desses mecanismos em tumores metastáticos humanos e na exploração de intervenções terapêuticas direcionadas ao microambiente tumoral.

Nosso estudo mostra que a metástase é impulsionada não apenas pelas próprias células cancerígenas, mas pela forma como elas remodelam o tecido circundante. Ao criar um ambiente de apoio em órgãos distantes, os tumores são capazes de sobreviver e crescer. Em vez de visar apenas as células cancerígenas, as nossas descobertas sugerem que perturbar o ambiente que suporta a metástase pode ser uma nova e poderosa abordagem terapêutica”.

Masanobu Oshima, Instituto WPI Nano de Ciências da Vida (NanoLSI), Universidade de Kanazawa