Carga de emenda tumoral prediz resposta ao tratamento no câncer renal

Pesquisadores da Cidade da Esperança^® e TGen (parte da City of Hope) identificaram uma correlação significativa entre a “carga de splicing” de um tumor e sua resposta clínica ao tratamento do carcinoma de células renais metastático (mRCC).

City of Hope é uma das maiores e mais avançadas organizações de pesquisa e tratamento do câncer nos Estados Unidos, com seu Centro Médico Nacional classificado entre os principais centros de câncer do país pelo US News & World Report.

Em um estudo publicado hoje no Jnosso para Imunoterapia de Câncer, os pesquisadores demonstraram que os pacientes cujo tecido tumoral apresenta uma alta frequência de splicing aberrante de genes têm maior probabilidade de responder à terapia em comparação com aqueles com menos eventos de splicing aberrante. Essas descobertas sugerem que os erros presentes no cenário transcriptômico de um tumor podem fornecer uma estrutura preditiva muito necessária para personalizar o tratamento de pacientes com câncer renal metastático.

Embora o processo natural de splicing prepare o mRNA maduro para a produção de proteínas, muitas vezes dá errado nas células malignas. Anteriormente, sabia-se que esses eventos de splicing aberrantes impulsionavam a progressão do câncer, mas seu papel como ferramenta preditiva no tratamento do CCRm permaneceu em grande parte inexplorado.

O papel do splicing aberrante no mRCC foi pouco explorado até este estudo. Quanto mais precisamente entendermos essas interrupções de splicing, mais diretamente poderemos informar estratégias terapêuticas que restaurem a função dos pacientes com CCRm”.

Patrick Pirrotte, Ph.D., professor associado da Divisão de Detecção Precoce e Prevenção do TGen, diretor do Recurso Compartilhado de Espectrometria de Massa Integrada do TGen e City of Hope, e autor sênior do artigo

A equipe de pesquisa realizou sequenciamento de RNA em amostras de tumores de 101 pacientes com mRCC. Ao analisar o transcriptoma, procuraram preencher uma lacuna crítica nos diagnósticos atuais.

“Não existem muitos biomarcadores prognósticos ou preditivos no espaço do cancro renal”, disse Benjamin Mercier, BS, coordenador de investigação clínica na City of Hope e primeiro autor do estudo. “Nosso objetivo era determinar se podemos identificar biomarcadores preditivos a partir do transcriptoma desses tumores”.

Os dados revelaram centenas de eventos de splicing distintos que diferenciaram os “respondedores”, indivíduos cujo tratamento demonstrou benefício clínico através da redução óbvia do tumor ou da doença estável durante pelo menos seis meses, dos “não respondedores”. Especificamente, 13 eventos de splicing únicos foram altamente prevalentes naqueles que responderam com sucesso às imunoterapias e aos inibidores da tirosina quinase. Os resultados sugerem que esses erros ajudam a ativar o sistema imunológico, criando proteínas novas ou malformadas que sinalizam a célula cancerosa para que o corpo saiba como atacá-la.

“E isso é extremamente importante quando você está tentando usar ou ativar o sistema imunológico”, explica Pirrotte. “As células tumorais só podem ser reconhecidas se produzirem uma assinatura que as torne diferentes das células normais”. Tumores com alta carga de splicing mostraram sinais de ativação imunológica adaptativa robusta, sugerindo que o corpo pode já estar “preparado” para atacar o câncer se receber o empurrão terapêutico correto.

Para os médicos, estas descobertas representam mais do que apenas dados moleculares; algum dia eles poderiam fornecer biomarcadores para orientar opções de terapia personalizadas para os pacientes.

“Ao compreender como a combinação anormal de genes afeta o tratamento, estamos abrindo a porta para terapias inovadoras que remodelam os resultados dos pacientes e redefinem como pode ser o tratamento eficaz do câncer”, diz Sumanta Pal, MD, codiretora do Programa de Câncer Renal da City of Hope e autora sênior do estudo.

Este trabalho se soma a um crescente corpo de evidências de Pirrotte e seus colegas, sugerindo que os eventos de splicing poderiam servir como biomarcadores universais em várias doenças malignas, incluindo câncer de ovário e carcinoma sarcomatóide de células renais. Ao decodificar o caos do transcriptoma do câncer, os pesquisadores estão se aproximando de um futuro onde o splicing aberrante possa ser aproveitado de forma confiável para orientar a próxima geração de cuidados com o câncer.