Os neutrófilos senescentes promovem a sobrevivência do tumor em todos os tipos de câncer

Reconhecidos como primeiros respondentes a infecções ameaçadoras, os neutrófilos também aparecem com destaque no microambiente dos tumores, onde eles e outras células do sistema imunológico desempenham papéis opostos e frequentemente mutáveis ​​na promoção ou resistência à progressão do câncer. Embora tenham sido associados ao crescimento de vários tipos de câncer, incluindo os de pulmão e de mama, os neutrófilos podem assumir vários estados funcionais, dos quais apenas alguns têm esse efeito. Identificar esses estados revelou-se, por razões técnicas, um grande desafio.

Agora, pesquisadores liderados por Mikaël Pittet, de Ludwig Lausanne, descobriram um programa de expressão genética executado por neutrófilos associados a tumores (TANs) e um correspondente biomarcador que apoiam uniformemente a sobrevivência das células cancerosas e a progressão do tumor em tumores humanos e murinos. As descobertas, detalhadas na edição atual da Célula Câncer, identificar TANs caracterizados por este programa genético conservado como uma variável central do microambiente tumoral (TME) ligada à progressão do câncer. Os pesquisadores também descrevem como o marcador associado – uma proteína chamada CCL3 – apoia funcionalmente o crescimento do câncer.

Descobrimos que os tumores induzem nos neutrófilos um programa genético que os coloca numa trajetória de maturação contínua, culminando num estado terminal de “envelhecimento” caracterizado pela elevada expressão de CCL3. Esses senescentes, ‘CCL3^oi‘Os neutrófilos ocupam preferencialmente nichos no TME que estão carentes de oxigênio, envolvem sub-rotinas genéticas que os ajudam a se adaptar às condições adversas e então ativam um amplo conjunto de genes que promovem o crescimento e a sobrevivência dos tumores.”

Mikaël Pittet, Ludwig Lausanne

Pittet e seus colegas relatam que a expressão genética desses TANs envelhecidos está alinhada com descobertas anteriores que ligam os neutrófilos ao crescimento do tumor. Descobriu-se que TANs senescentes, por exemplo, alimentam o câncer de próstata. “Este estado pró-tumoral conservado nos TANs representa um provável biomarcador para prever o prognóstico dos pacientes em vários tipos de câncer”, acrescentou Pittet.

Embora os neutrófilos sejam abundantes em tumores, as tecnologias empregadas para analisar os estados celulares são insuficientes quando aplicadas a essas células. Isso ocorre porque a tecnologia – sequenciamento de RNA de célula única (scRNAseq) – depende da leitura das transcrições de genes em células individuais. Devido a alguma peculiaridade biológica, os neutrófilos tendem a abrigar níveis extremamente baixos de tais transcritos de RNA.

Pittet e sua equipe desenvolveram um método computacional – um classificador de probabilidade – para classificar neutrófilos em estados funcionais distintos com base em dados brutos de sequenciamento e aplicaram-no a mais de 190 tumores humanos e murinos. Esses estudos, que incluíram a análise retrospectiva de conjuntos de dados existentes, revelaram o terminal CCL3^oi estado assumido pelos TANs. Tais TANs foram observados em todo o espectro de tipos de tumores examinados.

Mas o que exatamente o CCL3 faz? Os pesquisadores mostram que o CCL3 produzido pelos TANs envolve um receptor em sua superfície (CCR1) para transmitir sinais que levam os TANs ao estado de envelhecimento terminal, reforçando sua sobrevivência no microambiente hipóxico e ativando os programas de expressão genética que impulsionam o crescimento do tumor. Consequentemente, os ratinhos sem CCL3 nos seus neutrófilos, bem como os ratinhos cujos neutrófilos não tinham CCR1, não conseguiram suportar o crescimento do tumor, demonstrando que a perda de qualquer um dos componentes deste eixo de sinalização produz o mesmo prejuízo no suporte do tumor mediado por TAN.

“Nosso trabalho estabelece que os tumores mantêm ativamente neutrófilos pró-tumorais através do CCL3 e identifica essas células como um compartimento de células conservado e clinicamente relevante no TME”, disse Pittet. “Isso sugere que os circuitos genéticos e bioquímicos que garantem a sobrevivência do CCL3^oi Os TANs podem ser direcionados para o tratamento do câncer”.

As descobertas complementam uma descoberta relatada por Pittet e seus colegas em Ciência em 2023, que a proporção de um par de genes (CXCL9 e SPP1) expressos por células imunológicas relacionadas a macrófagos encontradas em tumores prediz amplamente os resultados para pacientes com câncer. Ele e os seus colegas mostraram que os genes estão ligados a uma vasta rede de programas de expressão genética envolvidos por múltiplos tipos de células no TME que controlam a progressão dos cancros humanos. Quando a proporção de CXCL9 para SPP1 é alta, os programas de expressão gênica em outras células TME indicam uma tendência geralmente antitumoral; uma baixa proporção de CXCL9 para SPP1, por outro lado, invariavelmente acompanha assinaturas de expressão gênica pró-tumoral através do TME.

O estudo atual sugere que CCL3^oi Os TANs poderiam ser uma segunda variável de significado prognóstico igualmente singular entre tipos e espécies de tumores.

Além de ser membro titular da Ludwig Lausanne, Mikaël Pittet é professor na Faculdade de Medicina da Universidade de Genebra, onde é Presidente da Fundação ISREC em Imuno-oncologia.

Este estudo foi apoiado pelo Instituto Ludwig para Pesquisa do Câncer, pela Fundação Nacional Suíça de Ciência, pela Fundação ISREC, pelo Programa de Oncologia Translacional de Genebra, pela Fondation Privée dos Hospitais Universitários de Genebra, pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, pela Fundação Educacional Belga-Americana, pelo Programa de Ciência da Fronteira Humana, pelo Horizonte 2020 da União Europeia MSCA e pela Sociedade Americana de Hematologia.