Nova pesquisa identifica o gene crítico para o tratamento

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) – que você pode conhecer como a doença que afetou Stephen Hawking – é uma doença neurodegenerativa fatal que causa fraqueza muscular progressiva. Uma equipe de pesquisa da Universidade de Tohoku e da Universidade Keio descobriu um mecanismo unificador na ELA que gira em torno da expressão de UNC13A (um gene crucial para a comunicação neuronal) que representa um alvo comum para o desenvolvimento de estratégias de tratamento eficazes que podem melhorar a vida dos pacientes com ALS.

“Os cientistas ainda não entendem completamente o processo por trás da perda de neurônios motores na ELA. ALS é conhecida por sua heterogeneidade genética – o que significa que existem inúmeras combinações possíveis de genes e fatores que podem levar ao ALS. Isso dificulta o desenvolvimento de um tratamento singular que funcione para todos”.

Yasuaki Watanabe, professor assistente da Universidade de Tohoku

Por exemplo, uma marca registrada de muitos casos de ALS é a perda de TDP-43 (uma proteína de ligação à RNA nuclear) que causa desregulação generalizada do RNA. No entanto, muitas outras proteínas ligadas à ALS, como Fus, Matr3 e HnRNPA1, também foram implicadas, cada uma com diferentes mecanismos patológicos. Essa diversidade há muito tempo impedia a busca por alvos terapêuticos comuns.

Liderada pelo professor assistente Yasuaki Watanabe e pelo professor Keiko Nakayama, da Universidade Tohoku, a equipe procurou identificar um caminho molecular compartilhado entre diferentes formas de ALS. Eles geraram linhas celulares neurais nas quais uma das quatro proteínas principais relacionadas à ALS relacionada a RNA foi esgotada. Em todos os casos, a expressão de UNC13A foi significativamente reduzida.

O estudo revelou dois mecanismos moleculares distintos subjacentes a essa redução. Um mecanismo envolve a inclusão de um exon enigmático na transcrição UNC13A, que leva à desestabilização do mRNA. O segundo foi uma descoberta completamente nova, que mostra que a perda de Fus, Matr3 ou Hnrnpa1 causa superexpressão do descanso do repressor transcricional. Como o nome indica, o REST suprime a transcrição do gene UNC13A, tornando incapaz de desempenhar suas funções geralmente úteis. Essa supressão pode ser o que leva aos sintomas encontrados na ELA.

Para esclarecer se esses resultados refletiram o que realmente estava ocorrendo em pacientes com ELA, os pesquisadores analisaram os neurônios motores derivados das células IPS de pacientes com ALS e nos tecidos da medula espinhal de casos de autópsia de ALS. É importante ressaltar que os pesquisadores confirmaram níveis elevados de descanso, fortalecendo a relevância clínica de suas descobertas.

Essa convergência recém-descoberta de mutações distintas causadoras de ALS em um único efeito a jusante-deficiência de UNC13A-oferece informações críticas sobre a complexidade da doença. Os resultados destacam a UNC13A como um hub central na patogênese da ALS e sugerem que preservar sua expressão ou modular a atividade de descanso poderia representar estratégias terapêuticas promissoras.

“Este estudo fornece uma estrutura valiosa para o desenvolvimento de tratamentos de amplo espectro que visam vulnerabilidades moleculares compartilhadas na ELA”, diz Nakayama.

À medida que a ELA avança, os músculos dos pacientes desperdiçam até que eventualmente perdam a capacidade de engolir ou respirar. Um tratamento que pode potencialmente desacelerar ou impedir essa progressão em quantos pacientes possível representa um grande passo à frente na pesquisa da ELA.