A imunoterapia contra o câncer, que prima o sistema imunológico do corpo para combater os tumores, historicamente se concentrou em aproveitar a capacidade natural das células T de reconhecer e atacar células cancerígenas. Embora essa abordagem tenha salvado a vida de pacientes com melanoma, bem como certos cânceres de pulmão e câncer de sangue, ela tem sido menos eficaz contra tumores sólidos, que tendem a ser ambientes “frios”, onde as respostas imunes anticâncer são inativas e as células T que matam o câncer não são recrutadas.
O bioquímico Lingyin Li tem sido pioneiro em uma nova direção para imunoterapiaprocurando drogas que transformariam esses ambientes “frios” “quentes”. Em vez de estimular as células T no sistema imunológico adaptativo, ela se concentra em aproveitar o CGAMP, uma das moléculas inflamatórias de ação rápida no sistema imunológico inato que serve como socorristas a ameaças. Li descobriu que os tumores podem evitar a detecção (permanecer fria) produzindo excesso de proteínas ENPP1 que destroem o CGAMP antes que ela possa desencadear uma resposta imune mais ampla. Com esse conhecimento do comportamento do tumor, ela e sua equipe desenvolveram o STF-1623, um medicamento que inibe o ENPP1 e preserva o CGAMP.
Em um artigo publicado em 5 de setembro de 2025 na revista Cell Reports MedicineLi e seus colegas revelam a primeira evidência de que um medicamento como o STF-1623 pode ativar com sucesso a resposta imune inata para suprimir tumores. Foi eficaz em vários modelos de câncer de camundongo, incluindo mama, pancreática, colorretal e glioblastoma. Não foram observados efeitos colaterais em camundongos, provavelmente porque o medicamento tem como alvo as proteínas ENPP1 altamente concentradas em tumores e é rapidamente eliminada do restante do corpo.
Este estudo pré-clínico representa o primeiro direcionamento específico do tumor bem-sucedido de um ponto de verificação imune inato, oferecendo potencialmente uma nova abordagem para tratar tumores ‘frios’ que não respondem às imunoterapias atuais. Primeiro, sintetizamos o STF-1623 em 2016. Esta pesquisa se baseia em anos de trabalho que entendem como o ENPP1 ajuda as células cancerígenas a evitar o sistema imunológico inato e como podemos restaurar sua função “.
Lingyin Li (@lingyinli.bsky.social), um investigador principal do Instituto Arc e professor no Departamento de Bioquímica e no Instituto Chem-H da Universidade de Stanford
Embora o sistema imunológico seja bem conhecido por nos proteger contra bactérias e vírus estrangeiros, ele também ativa em resposta a ameaças internas. Sempre que uma célula de câncer é genomicamente instável, devido a mutações, o DNA pode vazar do núcleo ou mitocôndria. A proteína de vigilância CGAs detecta o DNA perdido e produz cGamp em resposta. O problema é que as células cancerígenas interrompem esse sistema de detecção produzindo altos níveis de ENPP1, uma enzima que quebra o CGAMP antes que ela possa atingir seu alvo, Sting. ENPP1 normalmente age para evitar o excessivo inflamaçãomas neste caso impede que as células cancerígenas sejam detectadas.
O STF-1623 funciona bloqueando o ENPP1, permitindo que o CGAMP se acumule em torno de células cancerígenas, entre nas células imunológicas circundantes e acione suas vias de picada. À medida que a picada é ativada, o alarme toca completamente, e uma resposta imune maior e mais coordenada transforma o ambiente do tumor de “frio” para “quente”, resultando em crescimento suprimido do câncer.
O STF-1623 foi projetado para permanecer na superfície das células cancerígenas, onde o ENPP1 é mais abundantemente encontrado. Ao determinar a estrutura atômica do STF-1623 ligada ao ENPP1, eles revelaram que o STF-1623 se encaixa perfeitamente no local ativo da ENPP1 e coordena com íons de zinco cruciais para a enzima funcionar. O STF-1623 difere de outros medicamentos devido à sua ligação a longo prazo (mais de 24 horas) nos locais ativos da ENPP1. Isso permite que o ENPP1 inibe o CGAMP com o aumento eficácia enquanto minimiza a probabilidade de efeitos colaterais.
Embora um inibidor inato do ponto de verificação da imunidade como o STF-1623 seja promissor, ele foi mais eficaz em combinação com outras terapias contra o câncer em modelos de roedores, e a LI prevê que esses medicamentos funcionarão melhor em conjunto com o regime de tratamento de um paciente. “O câncer é incrivelmente complexo e, portanto, não é provável que nenhuma abordagem seja suficiente para todos os pacientes”, disse ela. “O que estamos tentando fazer aqui é ajudar o corpo a se imunizar contra o câncer, ativando o sistema imunológico inato no lugar certo-no local do tumor”.
Essa abordagem difere dos agonistas diretos da Sting, que mostraram sucesso limitado nos primeiros ensaios clínicos. Em vez de desencadear artificialmente o alarme mais potente do sistema imunológico, o STF-1623 funciona preservando o CGAMP produzido naturalmente em células cancerígenas, resultando potencialmente em uma resposta imune mais controlada e direcionada.
Com a aprovação da FDA para testar o STF-1623 em ensaios clínicos, LI espera que o recrutamento de pacientes para a Fase I comece em breve.
The study, “Innate immune checkpoint blockade with an ENPP1 inhibitor boosts intratumoral cGAMP to drive anti-cancer immunity,” was co-authored by Songnan Wang, Randolph Johnson, Jacqueline Carozza, Daniel Fernandez, Jan Scicinski, Neil Verity, Rachel Mardjuki, Xujun Cao, Yingjie Guo, Jacqueline Papkoff, Nigel Ray e Lingyin Li. Agora está disponível no diário Cell Reports Medicine.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Instituto ARC e pela Angarus Therapeutics.
Fonte:
Referência do diário:
Wang, S., et al. (2025). Inibidor da ENPP1 com tempo de permanência de alvo de drogas Ultralongo como uma terapia inata de câncer de bloqueio de ponto de verificação imune. Cell Reports Medicine. doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102336