Pesquisadores descobrem como a composição da membrana celular impulsiona a proliferação do câncer

As células são envolvidas por uma membrana lipídica que lhes dá estrutura e fornece uma barreira entre a célula e seu ambiente. No entanto, surgiram recentemente evidências sugerindo que estas membranas fazem mais do que simplesmente fornecer proteção – elas também influenciam o comportamento dos receptores de proteínas nelas incorporados.

Um novo estudo realizado por químicos do MIT acrescenta ainda mais apoio a essa ideia. Os pesquisadores descobriram que alterar a composição da membrana celular pode alterar a função de um receptor de membrana que promove a proliferação.

O receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) pode ficar bloqueado num estado hiperactivo quando a membrana celular tem uma concentração superior ao normal de lípidos carregados negativamente, descobriram os investigadores. Isto pode ajudar a explicar porque é que as células cancerígenas com níveis elevados desses lípidos entram num estado altamente proliferativo que lhes permite dividir-se incontrolavelmente.

O dogma de longa data sobre o que uma membrana faz é que ela é apenas um andaime, uma estrutura organizacional. No entanto, tem havido observações crescentes que sugerem que talvez estes lipídios de membrana estejam realmente desempenhando um papel na função do receptor”.

Gabriela Schlau-Cohen, professora de química Robert T. Haslam e Bradley Dewey no MIT e autora sênior do estudo

As descobertas abrem a possibilidade de descobrir novas formas de tratar tumores, neutralizando a carga negativa, o que pode diminuir a sinalização do EGFR, acrescenta ela.

Shwetha Srinivasan PhD ’22 é a autora principal do artigo, que aparece na revista e-Vida. Outros autores incluem os ex-pós-doutorados do MIT Xingcheng Lin e Raju Regmi, Xuyan Chen PhD ’25, e Bin Zhang, professor associado de química no MIT.

Dinâmica do receptor

O receptor EGF, encontrado nas células que revestem as superfícies e órgãos do corpo, é um dos muitos receptores que ajudam a controlar o crescimento celular. Alguns tipos de cancro, especialmente o cancro do pulmão e o glioblastoma, superexpressam o receptor EGF, o que pode levar ao crescimento descontrolado.

Como a maioria das proteínas receptoras, o EGFR abrange toda a membrana celular. Até recentemente, tem sido um desafio estudar como os sinais são transmitidos através de todo o receptor, devido à dificuldade de criar membranas que contenham proteínas que as atravessam e depois estudar ambas as extremidades dessas proteínas.

Para facilitar o estudo desses processos de sinalização, o laboratório de Schlau-Cohen utiliza nanodiscos, um tipo especial de membrana automontável que imita a membrana celular. Ao fazer esses discos, os pesquisadores podem incorporar receptores neles, permitindo à equipe estudar a função do receptor completo.

Usando uma técnica chamada FRET de molécula única (transferência de energia de ressonância de fluorescência), os pesquisadores podem estudar como a forma do receptor muda sob diferentes condições. O FRET de molécula única permite medir a distância entre diferentes partes da proteína, rotulando-as com marcadores fluorescentes e medindo a velocidade com que a energia viaja entre os marcadores.

Em trabalhos anteriores, Schlau-Cohen e Zhang usaram FRET de molécula única e simulações de dinâmica molecular para revelar o que acontece quando o EGFR se liga ao EGF. Eles descobriram que esta ligação faz com que a secção transmembrana do receptor mude de forma, e que a mudança de forma desencadeia a secção do receptor que se estende dentro da célula para activar a maquinaria celular que estimula o crescimento.

Preso em um estado hiperativo

No novo estudo, os pesquisadores usaram uma abordagem semelhante para investigar como a alteração da composição da membrana afeta a função do receptor. Primeiro, eles exploraram como níveis elevados de lipídios carregados negativamente afetariam a membrana celular e a função do EGFR.

Normalmente, cerca de 15% da membrana celular é composta de lipídios carregados negativamente. Os investigadores descobriram que as membranas com lípidos carregados negativamente na gama de 15 a 30 por cento comportavam-se normalmente, mas se esse nível atingisse 60 por cento, então o receptor EGFR ficaria bloqueado num estado activo.

Nesse estado, a via de sinalização pró-crescimento está sempre ligada, mesmo quando nenhum EGF está ligado ao receptor. Muitas células cancerígenas apresentam níveis aumentados destes lípidos, e este mecanismo pode ajudar a explicar porque é que essas células conseguem crescer sem controlo, diz Schlau-Cohen.

“Se a membrana tem altos níveis de lipídios carregados negativamente, então ela está sempre nessa conformação aberta. Não importa se o ligante está ligado ou não”, diz ela. “É sempre a conformação que diz à célula para crescer, não apenas quando o EGF se liga”.

Os pesquisadores também usaram este sistema para explorar o papel do colesterol na função do EGFR. Quando os pesquisadores criaram nanodiscos com níveis elevados de colesterol, descobriram que as membranas se tornaram mais rígidas e essa rigidez suprimiu a sinalização do EGFR.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Departamento de Química do MIT.